药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。

DILI发生率和致病药物谱在不同国家和地区具有高度异质性。我国普通人群DILI年发生率约为23.80/10万，高于欧美地区，如冰岛（19.1/10万）、法国（13.9/10万）和美国（2.7/10万）。在DILI的致病药物谱方面，亚洲地区最常见的药物类别是抗结核药物（26.6%）、草药和替代药物（25.3%）以及抗生素（15.7%），而欧美地区则是抗生素（34.9%）、心血管药物（17.3%）和非甾体抗炎药（12.5%）。

一、临床分型

基于发病机制可将DILI分为固有型、特异质型和间接型。其中，固有型DILI具有剂量依赖性，其发病机制为药物或药物的代谢产物对肝细胞产生了直接毒性作用，可通过控制药物剂量来预防；特异质型DILI与药物剂量无关，具有不可预测性，其发病机制涉及宿主的特殊代谢反应或免疫应答，需关注个体差异和基因背景；间接型DILI通常由药物通过影响免疫系统或其他途径间接导致，常见于新型免疫调节药物。

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根据丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和R值将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。R＝[ALT实测值/ALT的正常值上限（ULN）]/（ALP实测值/ALP的ULN）。肝细胞损伤型DILI的主要表现为肝细胞损伤，且ALT≥3×ULN、R≥5；胆汁淤积型DILI主要表现为胆汁分泌和流动障碍，且ALP≥2×ULN、R≤2；混合型肝损伤兼具二者特征，且ALT≥3×ULN、ALP≥2×ULN、2＜R＜5。

二、专家共识

1. 中药

2. 西药

附表1 导致DILI的药物目录及合理用药信息（西药部分）

三、阿托伐他汀

1. 生物化学异常模式：以胆汁淤积型和混合型为主，也可呈现为肝细胞型损伤。

2. 临床表现：包括乏力、恶心、呕吐、食欲缺乏、黄疸、腹痛，严重时可进展为急性肝衰竭，甚至导致肝移植或死亡（罕见）。

3. 实验室检查：可见ALT、AST、ALP、胆红素升高，其中胆红素水平超过2×ULN意味着发生了严重的肝细胞型损伤。

4. 发生时间：多数在治疗开始后3～4个月内发生，以1～2周内居多，剂量增加可能缩短潜伏期。

5. 临床处理：阿托伐他汀导致的DILI以轻度为主，通常具有自限性，可于1～4个月消退，保肝治疗（如采用N-乙酰半胱氨酸治疗）可加速恢复。ALT≥3×ULN、AST≥3×ULN或TBil升高者应减量或停用阿托伐他汀。如果治疗期间患者出现以下任一情况应立即停药：（1）ALT或AST＞10×ULN；（2）ALT或AST＞5×ULN且持续2周以上；（3）ALT或AST＞3×ULN且伴有肝损伤症状。对于出现重症化或慢性化进展者，需给予必要的对症支持治疗，可选择药物包括N-乙酰半胱氨酸、甘草酸制剂、水飞蓟素类制剂、多烯磷脂酰胆碱、双环醇等。

6. 随访：应于接受阿托伐他汀治疗前、治疗开始后12周和剂量增加后12周监测患者肝功能，之后定期（如每半年）监测。活动性肝病、原因不明的氨基转移酶持续升高、急性肝衰竭或失代偿性肝硬化的患者应禁止使用阿托伐他汀；过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史的患者发生DILI的风险可能增加，应慎用该药。既往服用阿托伐他汀出现DILI的患者应避免再次使用该药，可改用其他他汀类药物，如瑞舒伐他汀、普伐他汀。患者在治疗期间出现急性肝毒性或肝功能恶化，如能排除阿托伐他汀引起的DILI，则可继续使用该药治疗，且无需调整剂量。

7. 影响因素：他汀类药物致DILI的影响因素有很多，其中高剂量可能是首要影响因素。高剂量阿托伐他汀及其代谢物通过ATP结合盒转运蛋白B1和ATP结合盒转运蛋白G2转运体从肝脏排入胆汁，而ABCB1基因rs2032582（2677G＞T/A）位点的多态性（尤其是G等位基因）与该药导致的DILI显著相关。另有研究发现，高龄（≥65岁）、有基础疾病也是他汀类药物发生DILI的危险因素。其原因可能在于高龄患者肝功能减退以及阿托伐他汀与合并有基础疾病的患者所用的CYP3A4抑制剂联用时，会导致体内药物浓度升高，从而增加了DILI的发生风险。

发布于：河北省